?在行業內卷、銷售大考以及接連的出海受挫后，中國創新藥似乎正在經歷一場“倒春寒”。

不過趨勢就擺在那里，創新藥是中國由醫藥制造大國向強國升級的關鍵一躍。此前有些過熱的行業賽道也的確需要“冷卻”一二，反思當下發展，從而更加堅定未來信心。

勿以一時震蕩就動搖方向與決心，我們需要看到仍有不少的中國創新藥企業在默默向前，積跬步而至千里。

也不是沒有好消息傳來。近期，華領醫藥（2552.HK）全球首創的糖尿病新藥多格列艾汀（dorzagliatin）的兩篇臨床研究文章，接連在國際頂級期刊《自然-醫學》上發表。

蟄伏十年，專注葡萄糖激酶激活劑（GKA）新靶點，另辟蹊徑的開創糖尿病創新療法，華領醫藥的多格列艾汀也讓我們看到了中國創新藥該有的樣子。

事實上，GKA類藥物研發雖是近些年來全球比較熱門的創新藥研發路線，但技術難度頗高，真正進入臨床III期研究的新藥，僅華領醫藥一枝獨秀。

而多格列艾汀則是GKA藥研領域進程最快的一款創新藥，也是在全球范圍內首次完成確證性臨床研究的2型糖尿病治療藥物。

長久以來，鮮有中國藥企能憑借沖刺在最前沿的學術研究登上行業主流期刊。多格列艾汀的研發突破，意義更在于這是國際學術界對中國創新藥企FIC研發（使用全新的、獨特的作用機制來治療疾病）上的一種肯定。

一年前，中國國家藥監局受理了多格列艾汀的新藥上市申請，華領醫藥在糖尿病創新治療領域進入重劍出鞘的階段，此時獲受行業的肯定亦為多格列艾汀正式上市做了重要背書。

這一次，或許在糖尿病這個大病種上，中國創新藥將會迎來屬于自己的主語時代。

壹| 破局

全球首創的價值

面對1.4億糖尿病人口的中國本土市場，傳統口服藥物仍占主流，創新研發亦主要以國際大廠為主。

過去是在追趕列強，而今我們需要更多的勇闖“無人區”。

中國企業愈發在意爭奪“全球首創”的技術登頂，這不僅是產業升級的大勢所趨，也是引領產業發展的自信展露。

于中國醫藥產業而言，經歷了60多年的負重而行后，創新發展終成主流意識。坐擁全球數一數二的健康大市場，呼喚“國產之光”又何嘗不是一種激勵？

“全球首創”的分量有多重？對于任何一個中國藥企都是不言而喻的。可能我們的整體藥研水平仍然有所差距，但在局部領域我們還是能夠找到正在破局的樣本。

要知道，這是《自然-醫學》首次發表GKA在創新治療2型糖尿病領域產品的臨床研究，也是首次“背靠背”發表由中國研究者作為“第一作者”和“通訊作者”的兩項新藥III期研究。

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實際上，多格列艾汀是GKA類藥物在全球范圍首次完成的確證性臨床研究，也是首個以中國臨床團隊為主導，以中國受試者為研究對象完成的全球首創糖尿病新藥臨床研究。

《自然-醫學》的編輯是早先通過美國糖尿病協會（ADA）科學年會關注到的多格列艾汀，敏感于其創新性和突破潛力，所以主動向華領醫藥約稿，詳細展示多格列艾汀SEED研究和DAWN研究結果。

這倒不是要用頂流醫學期刊為華領醫藥刻意“貼金”，只是從“學術高點”的維度來證明中國藥企也能在藥物創新研發上成為真正的引領者。

一個很現實的狀態是，雖中國醫藥行業正在轟轟烈烈轉向創新藥研發，但從“落地”看，各個階段上的創新藥項目絕大部分是在me-too/me-better（可以理解為改進式創新）的層面。

BIC(同類最優)少之又少，FIC（全球首創）就更是難得一見了。當然，誰都明白，“全球首創”還有另一層含義：研發難度和失敗率最高。

同是“創新藥”，仍有大不同。

國內大部分藥企在選擇創新藥賽道的時候，自然不自然的會偏好投入到腫瘤等治療技術更迭快或者一些“軍備競爭”不那么激烈的小病種上，而華領醫藥自創立起便死磕的糖尿病領域，巨頭林立，高手如云。

在糖尿病用藥市場，相比諾和諾德、禮來、賽諾菲這樣的跨國公司，華領醫藥就是無名之輩；相比國內創新藥企中恒瑞這種擁有絕對實力和令人發指的研發投入的“高富帥”，即使已經上市融資的華領醫藥頂多是個小學生。

但“草根逆襲”永遠是吸引人的好故事。現在，很可能改變糖尿病用藥格局的多格列艾汀就是華領醫藥的故事梗概。

貳| 靶點

從源頭上治療疾病

將藥物靶點錨定在人體葡萄糖的“傳感器”上，從源頭上治療2型糖尿病，是多格列艾汀技術原創性的四兩撥千斤之處。

被銘記的永遠只是極少數。

產業規律大抵都是一樣，一味追求前沿新技術的公司大部分后來都成了技術先烈，但留下來的往往有可能活成傳奇。

離葡萄糖激酶激活劑（GKA）藥理學基礎的公布已經過去了20年有余，迄今為止藥學界已經產出了100多項的GKA專利，但立項GKA藥物研發的其實并不算多。

也不是沒有“藥王”級的公司曾垂青于此，禮來、輝瑞、羅氏等大廠其實都染指過GKA，甚至將產品都已經做到了臨床II期，但最終還是選擇了放棄。

畢竟，FIC全球首創看上去美好，做起來才知難于上青天。

難道是GKA的靶點不夠香？其實也未必。葡萄糖激酶（GK）是人體血糖調控系統的核心“原件”，發揮著類似傳感器一樣的作用，對于維持血糖穩態極其重要。

眾所周知，2型糖尿病及高危人群正是由于葡萄糖敏感性受損（主要表現為胰島β細胞的葡萄糖刺激胰島素分泌功能下降）而形成發病基礎。

如果能夠修復患者的葡萄糖激酶活性，使患者恢復自身的生理調糖功能，就相當于從源頭上解決2型糖尿病患者血糖失穩態的問題。

而這正是以GK為治療靶點，作用于胰腺、肝臟、腸道等血糖調控器官的多格列艾汀，作為全球首創新藥研發的底層邏輯。

在多格列艾汀上可謂“孤注一擲”的華領醫藥在其III期注冊臨床研究上做了“播種研究”（SEED）和“黎明研究”（DAWN）兩套研究設計。

SEED研究是在未接受過糖尿病藥物治療的新診斷2型糖尿病患者中展開的單藥治療研究。共納入463位受試者，歷時52周，包括前24周的隨機雙盲、安慰劑對照及后28周的開放性藥物治療的療效和安全性研究。

DAWN研究則是在二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者中，使用多格列艾汀聯合二甲雙胍治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，共納入了767位受試者。

值得注意的是，多格列艾汀的這兩項III期注冊試驗均以中國受試者為研究對象，且由國內主委級專家為核心的團隊主導研究。

前項由中華醫學會糖尿病學分會主任委員、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌代謝病醫學中心主任兼大內科主任朱大龍教授掛帥；后項則是前中華醫學會糖尿病學分會主任委員、現任亞洲糖尿病學會副主席、中日友好醫院楊文英教授領銜。

從研究結果來看，通過修復葡萄糖激酶功能缺陷，多格列艾汀能夠持續、有效降低2型糖尿病（T2D）患者的糖化血紅蛋白，顯著降低餐后兩小時血糖，具有良好的安全性和耐受性，可以持續改善β細胞功能和胰島素抵抗。

在去年9月發布的SEED治療跟進DREAM研究（逐夢研究）結果又顯示，多格列艾汀在早期血糖控制達標的糖尿病患者中實現了一年內65.2%的糖尿病無藥緩解率，進一步闡明多格列艾汀能夠從源頭上治療糖尿病，甚至實現糖尿病轉歸的重大科學進展。

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52周期間，兩個治療組的糖化血紅蛋白下降水平。對于單用二甲雙胍無效有效控制血糖的T2D患者，聯合多格列艾汀可以有效降低血糖，同時具有良好的安全性和耐受性。

在過去幾年中，雖然也有多個不同作用機制的降糖藥陸續上市，但總體上患者血糖達標率仍然不足50%，預計今年下半年上市的多格列艾汀顯然會是“糖村人”的新希望。

而在目前全球范圍內進入臨床研究階段的20余種GKA藥物中，華領醫藥多格列艾汀的進程是最快的。

就像歌詞里唱的《孤勇者》一樣，孤身走暗巷，對峙過絕望。從十年前錨定“全球首創、中國首發”的多格列艾汀，華領醫藥終于要迎來高光時刻。

叁| 挑戰

商業化是另一種磨礪

要成為創新藥的“國產之光”，拿得出“全球原創”的產品，還得經得起“中國首發”的商業化考驗。

一款創新藥上了市就算是成功了？還差得遠呢，因為商業化是難倒無數藥企的另一道考題。

全球首發的創新產品也并不等于市場的認同。事實上，大部分醫生在用藥和創新治療上是保守的，更多時候大家都在等待市場驗證之后，才會去更多嘗試。

再加上創新藥行業也開始卷得厲害，大牌跨國藥企技術領先、產品成熟度高、品牌效應強、營銷推廣豪橫，這些都對本土創新藥企構成強大的競爭壓力。

另一方面，中國特色的醫藥市場民生保障的考量會更多，集中采購和醫保目錄帶來的價格博弈，也是藥企要攻堅的硬仗。對于創新藥品種，“靈魂砍價”就更是讓藥企腦殼子疼的大挑戰。

不過，如糖尿病這樣的大病種，用藥需求和市場規模還在放大。

按照2021年末，國際糖尿病聯盟（IDF）發布的第十版《全球糖尿病地圖》的數據顯示：2021年全球20-79歲的成年人中約有5.37億的糖尿病患者，占比這一年齡段總人口數的10.5%。

過去十年間，中國糖尿病患者從9000萬例增加到了1.4億例，糖尿病患者人數世界第一，但國內仍有超過一半成年糖尿病患者未被確診。

2021年全球9%的健康支出花在了糖尿病上，約為9660億美元，而中國糖尿病相關的醫療支出就達到了1653億美元，排名世界第二。

也因此，不少市場人士預言，多格列艾汀至少會成為國內治療2型糖尿病的“爆品”創新藥。

主導多格列艾汀兩組“里程碑式”臨床研究的朱大龍和楊文英教授，也認為多格列艾汀是國內創新藥中難得的“潛力品種”，這并不止于對國人首創新藥的特別期許。

隨著臨床研究的推進，多格列艾汀在GKAs賽道中后來者居上，第一個“撞線”III期臨床。

去年4月間，國家藥品監督管理局受理了華領醫藥遞交的多格列艾汀上市申請，“全球首創、中國首發”的“小多”已是箭在弦上。

看好多格列艾汀的不只是學術界，還有藥企巨頭。

2020年拜耳就一紙契約與華領醫藥簽下了多格列艾汀的國內銷售權，并奉上了3億元人民幣的聘禮訂金和44.8億元的大合同。

當年一款“拜糖平”在國內創下糖尿病市場年銷售90多億元紀錄的拜耳，深諳中國糖尿病用藥市場。搶在多格列艾汀上市之前簽下商業合作大合同，拜耳絕對是要再創拜糖平式奇跡。

有了拜耳這個強力銷售伙伴，華領醫藥也擼起袖管準備大干一場，先后與藥明康德、國藥控股、迪賽諾、瑞博制藥等生產和供應鏈伙伴，訂立盟約，以保證多格列艾汀上市后的生產供應。

至于更遠，除了讓中國患者受益之外，華領醫藥還有著不小的“野心”。

比如，計劃通過固定劑量復方制劑的研發，針對不同階段和不同特征的2型糖尿病人群進行更加精準的治療；比如，在其業績報告會上披露的預計與美國知名糖尿病專家Michael Rickels博士和美國糖尿病基金會等合作，在美開展的針對1型糖尿病的研究。

一切順理成章，出海自然也就是計劃內之事。

多格列艾汀的出現，更像是一種預言，預言中國創新藥終將輸出向世界。

《多肽鏈》原創出品

作者｜穆白